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心力衰竭(HF)是一种危及生命的疾病,发生在心脏不能向全身泵出足够的血液时. 它影响着全球6400万人,1 是导致死亡和住院的主要原因. 对一种能够解决HF心功能障碍根本原因的治疗的需求仍然很高.
心力衰竭的特征之一是钙信号缺陷. 钙在心肌的收缩和松弛中起着不可或缺的作用.
每次心跳时,细胞内钙升高,导致肌肉细胞收缩. 随后是钙的迅速减少, 这会导致放松, 准备让细胞产生下一次心跳.
钙的运动是由心脏细胞表面和内部的钙处理蛋白质促进的,当它们与其他蛋白质相互作用时,会经历复杂的动态转变.
钙处理蛋白之间错误的相互作用破坏了正常的钙信号传导, 损害心脏肌肉收缩和放松的. 这可能会导致危险的心律失常和结构变化, 最终可能导致心力衰竭和死亡.
通过阻断蛋白质抑制剂,增强钙循环和心脏功能
Sarco/内质网钙atp酶, 被称为“SERCA”是参与钙循环的关键蛋白质. 它将钙从细胞质转运到肌浆网,在肌浆网中钙储存在心肌中. SERCA的活性受其与磷蛋白的相互作用调节 或“PLN”,一种抑制心脏钙循环的蛋白质. 通过与SERCA结合, PLN控制着钙从细胞质中移除的速度和细胞内储存钙的量.
心力衰竭患者的SERCA水平往往较低, 以及相对较高的PLN水平, 导致活性SERCA分子过少. 这会导致心肌松弛缓慢和收缩乏力. 通过阻断或破坏PLN来促进钙循环, 因此, 提高心脏泵血的能力.
VHH可破坏PLN的作用
以前,曾尝试使用小分子药物破坏PLN的活性. 然而, 这种方法被证明是不成功的,因为PLN是灵活的,存在于不同结构形式之间的动态平衡中,缺乏明确的定义, 其结构中可访问的“口袋”, 通常需要哪些药物分子才能有效.
然而,在澳门第一赌城在线娱乐最新的研究中,发表在 自然通讯, 澳门第一赌城在线娱乐已经找到了一种破坏PLN的方法-使用VHH体内体-它来源于天然存在的骆驼重链抗体的抗原识别结构域.2
澳门第一赌城在线娱乐从一个合成文库中鉴定出与PLN结合并阻止PLN单体与SERCA结合的强效vhs, 增强其活动性. 把两份相同的录像带连在一起, 澳门第一赌城在线娱乐发现这些二聚体vhs通过增加无活性PLN五聚体的水平进一步增加了SERCA的活性.
然后,澳门第一赌城在线娱乐使用化学修饰的信使RNA -在细胞内具有增强稳定性的合成信使分子-来验证vhh对抗PLN的有效性 在体外, 使用分离的活心脏细胞.
研究结果表明,体内VHH有助于恢复正常的钙循环, 恢复心力衰竭小鼠心脏的正常泵血功能.
aav递送的体内VHH可能导致新的心力衰竭治疗
使用腺相关病毒(aav)给药以前已被证明是有效的 在活的有机体内 细胞外生物治疗药物的递送, 所以这些平台提供了一个评估体内输送的机会.
澳门第一赌城在线娱乐使用心脏靶向的AAV载体,在心肌细胞特异性启动子的控制下表达vhh. 用于心脏靶向体内递送的AAV载体通过全身给药实现组织选择性表达, 将非相关组织的损伤风险降至最低. 注射到临床前模型中,有效地表达了在心脏中的特异性体内蛋白, 在肝脏或其他肌肉组织中没有检测到.
这项研究表明,体内VHH可能为心力衰竭的潜在新疗法打开大门, 特别是当与新兴的基于病毒或基于核酸的药物输送技术相结合时,它可能最终使澳门第一赌城在线娱乐离阻止心脏衰竭更近一步.
“这项工作显示了mRNA方法的实用性, 通常被视为“功能增益平台”, 快速筛选和识别纳米体和其他‘功能丧失’治疗候选物。. 他是卡罗林斯卡医学院心血管研究教授.